Trưởng thành từ lò đào tạo Sociedad, Julen Lopetegui bắt đầu khoác áo đội B của Real năm 1985. Trong ba năm có tên trong đội A, thủ môn sinh năm 1966 chỉ một lần được vào sân tại La Liga. Sau giai đoạn dự bị ở Real, Lopetegui chuyển đến Logrones (1991-1994) và Barca (1994-1997), nơi ông có năm trận tại La Liga. CLB mà Lopetegui thi đấu nhiều nhất là Rayo Vallecano với 112 trận ở đấu trường cao nhất Tây Ban Nha. Đây cũng là nơi mà ông giải nghệ vào năm 2002.
Lopetegui khởi đầu sự nghiệp HLV bằng vị trí trợ lý ở tuyển U17 Tây Ban Nha. Năm 2003, ông có một thời gian ngắn dẫn dắt Rayo Vallecano nhưng sớm phải ra đi. Mùa giải 2008-2009, Lopetegui trở lại Real để huấn luyện đội B.
Lopetegui bắt đầu gặt hái thành công khi dẫn dắt các tuyển trẻ Tây Ban Nha trong giai đoạn 2010-2014. Năm 2012, ông cùng U19 Tây Ban Nha vô địch châu Âu lứa tuổi này.
Năm 2013, Lopetegui có một chức vô địch châu Âu khác khi lên ngôi cùng tuyển U21. Đây cũng là đội có nhiều học trò mà ông sử dụng cho tuyển quốc gia Tây Ban Nha ngày nay như Thiago, De Gea, Isco, Koke, Rodrigo.
Lopetegui mới có hai năm làm HLV ở cấp CLB đỉnh cao khi dẫn dắt FC Porto (2014-2016). Đây là giai đoạn mà ông không giành được danh hiệu nào. Thành tích nổi bật nhất là đưa FC Porto vào tứ kết Champions League 2014-2015 cho đến khi chịu thua Bayern với tỷ số 1-6.
Lopetegui kế nhiệm Vicente Del Bosque trên cương vị HLV tuyển Tây Ban Nha từ hè 2016. Dưới bàn tay của nhà cầm quân 51 tuổi, đội bóng áo đỏ nhanh chóng hồi sinh. Sau chiến dịch vòng loại thành công, Tây Ban Nha đang được xem là ứng cử viên hàng đầu cho chức vô địch World Cup 2018.
Đội ĐKVĐ Champions League phải trả cho Liên đoàn bóng đá Tây Ban Nha (REFE) 2,3 triệu đôla tiền bồi thường, do Lopetegui vừa ký gia hạn hợp đồng với REFE đến năm 2020. Ông sẽ nhậm chức ở Real sau khi hoàn thành nhiệm vụ dẫn dắt tuyển Tây Ban Nha thi đấu tại World Cup 2018.